Ερευνητές του ΙΤΕ στην Κρήτη αποκάλυψαν άγνωστο μοριακό μηχανισμό που συμβάλλει στη διατήρηση της νευρικής λειτουργίας και στην αύξηση του προσδόκιμου ζωής.
Οεγκέφαλός μας, ο θαυμαστός μας εγκέφαλος. Ο «ενορχηστρωτής» της ύπαρξής μας καλείται να φέρει εις πέρας ένα τεράστιο πλήθος καθηκόντων 24 ώρες το 24ωρο, επτά ημέρες την εβδομάδα: από το να δίνει ρυθμό στην αναπνοή μας και στην κίνησή μας ως το να οργανώνει τη μάθηση, τη μνήμη μας, τον προσανατολισμό μας και τα συναισθήματά μας.
Γι’ αυτό άλλωστε αποτελείται από περισσότερα από 86 δισεκατομμύρια νευρικά κύτταρα διαφορετικών «ειδικοτήτων» – ο φόρτος εργασίας είναι τεράστιος. Σκεφτείτε τώρα ότι από αυτές τις τόσες δεκάδες δισ. κύτταρα πολύ μικρό ποσοστό ανανεώνεται καθ’ όλη τη διάρκεια του βίου μας – για την ακρίβεια, τα περισσότερα από τα νευρικά κύτταρά μας γεννήθηκαν πριν από εμάς, όταν ακόμη ήμασταν έμβρυα, και θα εγκαταλείψουν τα εγκόσμια μαζί μας.
Τα νευρικά μας κύτταρα είναι τα πιο μακρόβια του οργανισμού μας, αλλά η μακροζωία τους έχει και μεγάλο κόστος (όπως και για ολόκληρο το ανθρώπινο σώμα): δεν είναι άλλο από τη φθορά, από τις αναπόφευκτες βλάβες που συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου και οι οποίες χρειάζονται επιδιόρθωση – για παράδειγμα, τα μιτοχόνδριά μας, κοινώς τα «εργοστάσια παραγωγής ενέργειας» των κυττάρων μας, όσο λειτουργούν (που είναι απαραίτητο προφανώς να λειτουργούν συνέχεια) παράγουν και ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, οι οποίες είναι επιβλαβείς για τον οργανισμό και αυτό φαίνεται να επιβεβαιώνει το (παραφρασμένο) ουδέν… καλόν αμιγές κακού.
Η «γέννηση» του ερευνητικού ερωτήματος
Ολος αυτός ο πρόλογος δεν έγινε όμως τυχαία – αποτέλεσε τη βάση του σκεπτικού ερευνητών του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας (ΙΜΒΒ) του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Ερευνας (ΙΤΕ) στην Κρήτη, το οποίο και «γέννησε» ένα σημαντικό ερευνητικό ερώτημα που ζητούσε απάντηση. Πώς τα νευρικά κύτταρα, που καλούνται να ζήσουν επί δεκαετίες, καταφέρνουν να «αυτο-επιδιορθώνονται» και ποιος είναι ο μηχανισμός επιδιόρθωσης των βλαβών τους;
Οπως αντιλαμβάνεστε, η απάντηση σε αυτό το ερώτημα της βασικής έρευνας θα μπορούσε στο μέλλον να έχει πολύ πιο πρακτικό χαρακτήρα, προσφέροντας οφέλη σε εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως: διότι η ανακάλυψη ενός άγνωστου ως σήμερα μηχανισμού της επιδιόρθωσης των νευρικών κυττάρων θα άνοιγε τον δρόμο για την αντιμετώπιση περιπτώσεων στις οποίες ο μηχανισμός αυτός έχει σταματήσει να λειτουργεί σωστά, αποτελώντας «διαβατήριο» για καλή νευρική λειτουργία μέχρι τα βαθιά γεράματα. Ευτυχώς λοιπόν που οι ερευνητές του ΙΤΕ βρήκαν την πολυπόθητη απάντηση.
Η ερευνητική ομάδα, αποτελούμενη από τους μεταδιδακτορικούς ερευνητές Αγγελική Σωτηρίου και Γιώργο Κωνσταντινίδη, με την καθοδήγηση του καθηγητή της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Κρήτης και διευθυντή Ερευνών στο ΙΜΒΒ του ΙΤΕ Νεκτάριου Ταβερναράκη, δημοσίευσε μάλιστα προσφάτως τα ευρήματά της – τα οποία περιγράφει σήμερα το ΒΗΜΑ-Science – στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό «Nature Communications». Μια μελέτη που κατέστη δυνατή μέσω της χρηματοδότησης από το ερευνητικό έργο «CHAngeing» του προγράμματος Horizon Europe Excellence Hubs της Ευρωπαϊκής Επιτροπής καθώς και τα έργα «Neuromitophagy» και «GliaAge» του Ελληνικού Ιδρύματος Ερευνας και Καινοτομίας.
Η δρ Σωτηρίου, που αφιέρωσε στο συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα ένα σημαντικό τμήμα της διδακτορικής διατριβής της, εξηγεί ότι «προκειμένου να ανακαλύψουμε πώς τα νευρικά κύτταρα καταφέρνουν να επιδιορθώνουν τις βλάβες τους, χρησιμοποιήσαμε ένα ευρέως διαδεδομένο πειραματικό μοντέλο, τον νηματώδη C. elegans.
Ενα πειρματικό μοντέλο πολύ “βολικό” για έρευνες που αφορούν τη γήρανση, καθώς έχει πολύ μικρή διάρκεια ζωής, της τάξεως των 20-25 ημερών – φανταστείτε ότι ο συγκεκριμένος οργανισμός περνά από τη φάση του αβγού στην ενήλικη κατάσταση μέσα σε μόλις τρεις ημέρες! Με “συνεργάτες” μας τα πειραματόζωα C.elegans καταφέραμε να αποκαλύψουμε τον μοριακό μηχανισμό που διέπει την επιδιόρθωση των νευρικών κυττάρων προάγοντας παράλληλα τη μακροζωία».
Η ενζυμική «καρδιά» του μηχανισμού επιδιόρθωσης
Ποιος ήταν λοιπόν αυτός ο, άγνωστος μέχρι τώρα σε ό,τι αφορούσε τη νευρική λειτουργία, μηχανισμός; Ο καθηγητής Ταβερναράκης αναφέρει ότι στην «καρδιά» του βρίσκεται ένα ένζυμο, το CYLD-1.
«Το ένζυμο αυτό αφαιρεί μόρια ενός μικρού πεπτιδίου, της ουβικιτίνης, τα οποία συνδέονται επάνω σε πρωτεΐνες που έχουν υποστεί βλάβη. Ουσιαστικά τα μόρια αυτά λειτουργούν ως “σημαίες” που δείχνουν στα κύτταρα ότι υπάρχουν “χαλασμένες” πρωτεΐνες και πρέπει να γίνει απομάκρυνσή τους. Η απομάκρυνση αυτή γίνεται με δύο τρόπους: είτε μέσω του πρωτεοσώματος – το πρωτεόσωμα λειτουργεί όπως ένα μηχάνημα καταστροφής εγγράφων, είναι δηλαδή ένας καταστροφέας πρωτεϊνών που έχουν υποστεί βλάβη, τις οποίες οδηγεί σε ανακύκλωση – είτε, όταν το πρωτεόσωμα υπολειτουργεί ή δεν επαρκεί, μέσω της αυτοφαγίας, δηλαδή της διαδικασίας αυτοπέψης των κατεστραμμένων συστατικών του κυττάρου».
Σε αυτή την τόσο νευραλγική για την υγεία του νευρικού συστήματος διαδικασία, οι ερευνητές βρήκαν ότι το CYLD-1 παίζει κομβικό ρόλο. Ο δρ Κωνσταντινίδης, ο οποίος είχε σημαντική συμβολή τόσο στη σύλληψη της ερευνητικής ιδέας όσο και στο πειραματικό μέρος της αλλά και στη συγγραφή της μελέτης, διευκρινίζει ότι «βρήκαμε πως το συγκεκριμένο ένζυμο αποτελεί τον επιτηρητή της διαδικασίας καταστροφής των πρωτεϊνών που έχουν υποστεί βλάβη. Ο καταλυτικός ρόλος του αποκαλύφθηκε μέσω διαφορετικών πειραμάτων στα οποία έγινε παρέμβαση στη λειτουργία του CYLD-1».
Συγκεκριμένα, όπως σημειώνει ο δρ Κωνσταντινίδης, όταν οι ερευνητές μείωσαν την αποτελεσματικότητα του ενζύμου μέσω γονιδιακής παρέμβασης, παρατήρησαν αυξημένη νευροεκφύλιση στα πειραματικά μοντέλα, αντίστοιχη με εκείνη που παρουσιάζεται στις νευροεκφυλιστικές νόσους των ανθρώπων.
«Είδαμε μάλιστα ότι στον νηματώδη το CYLD-1 υποστηρίζει τις νοητικές ικανότητες, τη μνήμη και τη μάθηση, αλλά και την κινητική ικανότητα – η μείωση της λειτουργίας του λοιπόν έχει αντίκτυπο τόσο στις νοητικές όσο και στις κινητικές ικανότητες. Και όχι μόνο αυτό: ήταν αξιοσημείωτο ότι η μείωση του CYLD-1 οδηγούσε και σε μείωση του προσδόκιμου ζωής κατά περίπου ⅓. Στον αντίποδα, όταν ενισχύσαμε τη λειτουργία του CYLD-1, τα πειραματόζωα προστατεύθηκαν από τη νευροεκφύλιση, ενώ αυξήθηκε και η διάρκεια ζωής τους. Και όλα αυτά χωρίς να παρουσιαστούν παρενέργειες».
Ιδια δράση και στους ανθρώπους
Σίγουρα χαιρόμαστε για την αύξηση της διάρκειας ζωής του C.elegans, πώς όμως θα μπορούσαν αυτά τα αποτελέσματα να αφορούν εμάς τους ανθρώπους; Την απάντηση δίνει η δρ Σωτηρίου: «Ακριβώς το ίδιο ένζυμο εκφράζεται και στους ανθρώπους επιτελώντας ακριβώς το ίδιο έργο – είναι ρυθμιστής της διαδικασίας αυτο-καθαρισμού των κυττάρων.
Πριν από περίπου έξι χρόνια, όταν ξεκινήσαμε αυτή τη μελέτη, υπήρχαν δημοσιεύσεις που έδειχναν πως το συγκεκριμένο ένζυμο εκφράζεται σε πολύ υψηλά επίπεδα στις συνάψεις των νευρώνων, ωστόσο ο μηχανισμός δράσης του εκεί ήταν άγνωστος και δεν είχε μελετηθεί, μέχρις ότου αποφασίσαμε να προσπαθήσουμε να τον φέρουμε στο φως. Παράλληλα άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι ασθενείς με άνοια και Αλτσχάιμερ φέρουν μεταλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί το CYLD, ωστόσο μέχρι τώρα υπήρχαν μόνο συσχετίσεις και όχι αποδείξεις. Η ανακάλυψή μας ανοίγει πλέον τον δρόμο και για πιθανή παρέμβαση στο ανθρώπινο CYLD».
Συνεργασία για ανάπτυξη φαρμάκου
Με δεδομένο όμως ότι η παρέμβαση που έγινε στον νηματώδη C.elegans ήταν γενετική – μέσω του μοριακού ψαλιδιού CRISPR που «κόβει» κατά βούληση το γενετικό υλικό, αλλά και μέσω της παρέμβασης RNA (RNAi) η οποία προσφέρει αποσιώπηση γονιδίων καταστρέφοντας το αγγελιαφόρο RNA (mRNA) ή εμποδίζοντας τη μετάφρασή του σε πρωτεΐνη –, κοινώς συνδέεται με περισσότερους πιθανούς κινδύνους για τον άνθρωπο, η ασφαλέστερη οδός που θα μπορούσε να ακολουθηθεί στο… ανθρώπινο μέλλον θα ήταν φαρμακολογική.
Και σε αυτή την οδό έχουν ήδη αρχίσει να «περπατούν» οι ερευνητές, οι οποίοι συνεργάζονται με φαρμακευτική εταιρεία στην Ελβετία και κλινικά εργαστήρια στη Νορβηγία, που αυτή τη στιγμή «σαρώνουν» βάσεις με υπάρχοντα φαρμακευτικά μόρια προκειμένου να ανακαλύψουν αν κάποιο από αυτά μπορεί να στοχεύσει το ένζυμο CYLD, μας πληροφορεί ο καθηγητής Ταβερναράκης.
«Μετά την αποκάλυψη του σημαντικού αυτού μηχανισμού έχει ξεκινήσει το επόμενο βήμα προκειμένου η βασική έρευνα να μετουσιωθεί σε πράξη. Είμαστε ωστόσο ακόμη στην αρχή» τόνισε ο καθηγητής και πρόσθεσε ότι αν στο μέλλον προκύψει κάποιο φάρμακο, «αυτό λογικά θα πρέπει να χορηγείται προτού εμφανιστούν συμπτώματα νευροεκφυλιστικών νόσων όπως η Αλτσχάιμερ, καθώς μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων η καταστροφή που έχει συντελεστεί στους νευρώνες είναι τόσο μεγάλη και σε σημαντικό βαθμό μη αντιστρεπτή ώστε να μην μπορεί να είναι αποτελεσματική η φαρμακευτική παρέμβαση.
Παράλληλα, παρότι οι περισσότερες περιπτώσεις νευροκφυλιστικών νοσημάτων δεν φαίνεται να έχουν γονιδιακό υπόβαθρο – είναι αυτό που ονομάζουμε σποραδικές –, υπάρχουν και κάποιες με γενετική προδιάθεση. Ισως λοιπόν στα άτομα με επιβαρυμένο γενετικό πεπρωμένο ένα μελλοντικό φάρμακο θα μπορεί να χορηγείται προληπτικά για να αποφευχθεί η εκδήλωση της νόσου».
Οπως πολύ σωστά σημειώνει ο καθηγητής, είμαστε ακόμη στην αρχή. Ωστόσο η αρχή, όπως συνηθίζουμε να λέμε, είναι το ήμισυ του παντός και στην περίπτωσή μας η αρχή συνίσταται στη βασική έρευνα, χωρίς την οποία κανένα από τα επιτεύγματα που βελτιώνουν την ανθρώπινη ζωή δεν θα υπήρχε. Γι’ αυτό και η βασική έρευνα απαιτεί σεβασμό, στήριξη και κυρίως χρηματοδότηση ώστε να προχωρά.
Η δρ Σωτηρίου το θέτει, κλείνοντας, πολύ εύστοχα: «Πρέπει όλοι και κυρίως οι αρμόδιοι να συνειδητοποιήσουν ότι χωρίς βασική έρευνα δεν υπάρχει πρόοδος, παρά μόνο ανακύκλωση των ίδιων ιδεών». Και στην έρευνα η ανακύκλωση δεν οδηγεί σε… αυτο-επιδιόρθωση και μακροζωία, όπως συμβαίνει με την ανακύκλωση των πρωτεϊνών των κυττάρων.
